Miyelomun olası nedenleri hakkında pek çok araştırma yapılmasına karşın şu ana kadar herhangi bir net sonuca ulaşılamamıştır. Belirli kimyasal maddelere maruz kalınması, radyasyon, virüsler ve bağışıklık sisteminin zayıflamasının tetikleyici faktörler olduğu düşünülmektedir. Yatkın bireylerin bu faktörlerden birine veya daha fazlasına maruz kalması halinde miyelom gelişebilir. Yaşamın ileri dönemlerinde miyelom gelişme olasılığı arttığından, yaşlanma sürecinin ve bunun sonucunda ortaya çıkan bağışıklık işlevlerindeki azalmanın yatkınlığı artırabileceği veya miyelomun yaşam boyu biriken toksik saldırıların sonucu gelişebileceği düşünülmektedir.
Aile içinde birden çok bireyde miyeloma rastlanması çok nadir görülen bir durumdur. Fakat diğer kan kanserlerine ilişkin aile geçmişi miyeloma gelişimi için bir risk faktörü sayılır.
Hasta yakınlarının hekimlerine gerçekten de en çok sorduğu sorulardan biri genetik yatkınlığın hastalık için söz konusu olup olmadığıdır.
Genel kabul yukarıda değinildiği gibi miyelomun genetik geçişinin olmadığıdır. Mayo Klinikte yapılan bir çalışmada 440 kişilik bir hasta grubunda 8 kardeş bildirilmiştir. Ancak bu bulgu miyelomun genetik geçişli olduğunu söylemeye asla yeterli değildir. Aynı aile bireylerinin aynı çevresel etkenlere maruz kaldıklarını da unutmamak gerekir.
Çevresel faktörler dendiğinde ilk akla gelen alan tarım, yiyecek ve petrokimya sektörüdür. Çiftçiler arasında hastalığın görülme sıklığı normal nüfusa göre daha yüksektir. Özellikle herbisid ve insektisid kullananlarda, benzen ve organik çözücülerle çalışanlarda da hastalık sıktır.
Radyasyon miyelom gelişimindeki bir diğer risk faktörü radyasyondur. Japonya’da Atom bombası sonrası miyelom sıklığını arttığı bilinmektedir. Nagazaki’ye atılan atom bombası sonrası yaşayan 109.000 kişinin 29’unda Multipl miyelom gelişmiştir. Hastalığın normal toplumda sıklığının yüz binde bir olduğu düşünülürse radyasyonun risk faktörü olarak önemi görülür. Ancak kimi yeni çalışmalar, radyasyonun Multipl miyelom gelişimi ile ilişkisini gösterememiştir.
Viral nedenler arasında human herpes virüs (HPV8)’un Multipl miyeloma ile ilişkisi olduğu ileri sürülmektedir.